MC4R——減重領(lǐng)域的小眾靶點(diǎn)
發(fā)布時(shí)間:2025/09/11分類:技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
背景
自1975年以來(lái)，全球肥胖患病率幾乎增加了兩倍。當(dāng)前肥胖已經(jīng)成為了全世界的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在過(guò)去的20多年中，醫(yī)藥界學(xué)者對(duì)控制食欲的分子機(jī)制深度研究，越來(lái)越多的減重相關(guān)藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。
歷經(jīng)數(shù)十年不斷完善作用機(jī)制的GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域大放光芒，讓整個(gè)行業(yè)欣喜的同時(shí)也期望找到更多類似的潛在靶點(diǎn)。
作為人體能量平衡中樞調(diào)控的關(guān)鍵開關(guān)的黑皮質(zhì)素4受體（MC4R），其深厚的遺傳學(xué)驗(yàn)證基礎(chǔ)，使其成為減重藥物開發(fā)的理想靶點(diǎn)之一。隨著Rhythm Pharmaceuticals率先于2020年將其MC4R激動(dòng)劑Setmelanotide(商品名：Imcivree) 成功推向市場(chǎng)，且其第二代口服藥物bivamelagon（MC4R激動(dòng)劑）在獲得性下丘腦肥胖癥中取得積極的臨床二期數(shù)據(jù)，使得MC4R的研究重新被點(diǎn)燃。
MC4R的結(jié)構(gòu)及其功能
MC4R (黑皮質(zhì)素4受體) 是黑皮質(zhì)素受體家族成員之一，其家族屬于視紫紅質(zhì)樣A類GPCR，成員還包括：MC1R、MC2R、MC3R和MC5R。黑皮質(zhì)素受體 (MC1R-MC5R) 位于多種細(xì)胞類型上，并遍布大多數(shù)身體系統(tǒng)。MC4R是中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的重要組成部分，主要在下丘腦室旁核(PVH)中表達(dá)，是一種A類GPCR。在高能量平衡狀態(tài)下，阿片黑皮質(zhì)素原 (POMC) 神經(jīng)元釋放多肽MC4R激動(dòng)劑-α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MSH)。α- MSH與MC4R結(jié)合會(huì)激活MC4R信號(hào)傳導(dǎo)，抑制食欲和食物攝入。在低能量平衡狀態(tài)下，下丘腦室旁核中釋放AgRP (agouti-related peptide)。AgRP作為MC4R與α- MSH結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，也是MC4R反向激動(dòng)劑，抑制MC4R信號(hào)傳導(dǎo)。
當(dāng)外周給藥時(shí)，Setmelanotide可以穿透血腦屏障，作用于下丘腦的室旁核和下丘腦外側(cè)區(qū)，這兩個(gè)與食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的區(qū)域。通過(guò)與 MC4R 結(jié)合，它填補(bǔ)了下丘腦瘦素 - 黑皮質(zhì)素通路中缺失的一環(huán)，從而抑制食欲并改善胰島素抵抗。它還能通過(guò)將底物氧化轉(zhuǎn)向脂肪，從而提高靜息能量消耗。
MC4R涉及的信號(hào)通路主要包括瘦素(Leptin)-黑皮質(zhì)素通路、G蛋白信號(hào)通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+調(diào)節(jié)途徑。這些信號(hào)通路都與肥胖和能量代謝相關(guān)。
藥物研發(fā)進(jìn)展
目前全球已有兩款MC4R靶向藥物獲批上市，分別是由Rhythm Pharmaceutical公司研發(fā)的Setmelanotide和由美國(guó)Palatin Technologies公司研發(fā)的Bremelanotide。其中Setmelanotide于2020年底獲批上市，是MC4R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑，此前已獲得FDA批準(zhǔn)的罕見肥胖癥突破性藥物，獲批的適應(yīng)癥為用于治療因POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷導(dǎo)致的罕見肥胖癥，以及Bardet-Biedl綜合征相關(guān)的肥胖等，在2024年銷售收入達(dá)1.3億美金。Bremelanotide（又稱為布美諾肽），于2019年獲批上市，最開始批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前婦女的全身性性欲減退癥（HSDD），后來(lái)發(fā)現(xiàn)具有減重效果，屬于老藥新用。
除去臨床階段終止及無(wú)進(jìn)展的幾款藥物，目前共有多款處于臨床及臨床前的靶向MC4R的藥物，既有小分子藥物也有多肽類藥物。部分信息如下：
MC4R的細(xì)胞模型
為了助力MC4R藥物的研發(fā)，科佰生物開發(fā)了基于CREB/cAMP信號(hào)通路的MC4R細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機(jī)理研究。結(jié)果如下：
MC4R CHO CBP71547
Figure 5：HTRF cAMP Assay with MC4R CHO (C9).
